Autor: Lívia Lourenço do Carmo MD • Revisor: Adrian Rad BSc (Hons)
Última revisão: 12 de Julho de 2022
Tempo de leitura: 31 minutos
Após toda a agitação da primeira semana de gestação, o blastocisto recém formado está pronto para se estabelecer num ambiente acolhedor e continuar seu processo de crescimento. A segunda semana normalmente é chamada de a “semana dos dois”.
É a semana na qual o embrioblasto, mesoderma extraembrionário e trofoblasto se separam, cada um, em duas camadas distintas. Além disso, duas cavidades se desenvolvem no embrião.
Todas as etapas são essenciais para o desenvolvimento fetal adequado, porém um dos fatos mais importantes da segunda semana é o fim da implantação, juntamente com o estabelecimento de interações materno-fetais.
Este artigo vai acompanhar o desenvolvimento do embrião na finalização da implantação e o desenvolvimento de componentes não embrionários do concepto. Ele também vai discutir as complicações associadas com a implantação.
Fatos ImportantesEventos | O blastocisto se move ao longo do endométrio até um local favorável para implantação O endométrio é convertido em um sítio de privilégio imunológico com ótimo suprimento sanguíneo Fracas ligações são estabelecidas A diferenciação do trofoblasto e do estroma endometrial facilitam a invasão do endométrio Várias cavidades e membranas são formadas A produção de β-hCG é estimulada A implantação completa com cicatriz endometrial é concluída ao redor do dia 10 Regeneração completa da cicatriz ocorre ao redor do dia 12 No fim da segunda semana, a cavidade coriônica é formada |
Implantação do blastocisto
A implantação é um complexo processo bioquímico e mecânico que se inicia na primeira semana de gestação e vai até a segunda semana. Existem vários fatores que influenciam o processo. Eles podem ser agrupados em fatores maternos e embrionários. Entretanto, os dois grupos de fatores agem simultaneamente para que a implantação ocorra com sucesso. O processo de implantação pode ser subdividido em três fases:
- Período de aposição, no qual o blastocisto estabelece interações fracas com a parede uterina
- Fase de adesão, que ocorre quando uma ligação definitiva entre o blastocisto e o epitélio uterino se estabelece, de forma que o blastocisto não pode mais ser extruído da cavidade uterina
- Finalmente, fase de invasão, que ocorre quando o blastocisto começa a se aprofundar no endométrio
Este período normalmente ocorre entre o 19ª e o 24ª dia do ciclo menstrual, que coincide aproximadamente, com o período entre o 6° e o 10° dia após a ovulação.
Fatores maternos que influenciam a implantação
Antecipando-se a uma fertilização, a camada uterina interna (endométrio) passa, a cada mês, por uma série de mudanças que vão facilitar a implantação do blastocisto. Lembre-se que existem três camadas no endométrio - camada basal, esponjosa e compacta.
Endométrio - lâmina histológicaA camada mais profunda é a camada basal, que funciona como um estrato regenerativo e se prolifera para formar os estratos esponjoso e compacto. O estrato compacto é a camada mais superficial e o estrato esponjoso se localiza entre as outras duas camadas. Juntos, o estrato compacto e o esponjoso formam a camada funcional do endométrio, que é a que facilita a implantação do blastocisto.
Camada funcional do endométrio - lâmina histológica
O desenvolvimento da camada funcional é controlado por variações no estrogênio (que é liberado pelo folículo ovariano em crescimento, sob a influência do hormônio folículo estimulante). Se a fertilização não ocorrer no ciclo menstrual prévio, a queda nos hormônios reprodutivos leva à
degeneração da camada funcional do endométrio. A descamação desta camada, durante a fase menstrual do ciclo, é responsável pelo sangramento vaginal conhecido como menstruação.
No ciclo subsequente, como o nível do hormônio folículo estimulante aumenta, e isto estimula a maturação de um outro folículo ovariano, há um aumento nos níveis de estrogênio, o que leva à proliferação do estrato basal. Esta fase é conhecida como fase proliferativa, durante a qual o endométrio aumenta em espessura. A seguir ocorre um aumento da secreção do hormônio luteinizante e quando o oócito secundário é liberado, o corpo lúteo restante continua liberando estrógeno e progesterona para manter o estrato funcional. As artérias espiraladas do útero ficam maiores e mais tortuosas sob a influência dos hormônios sexuais.
Endométrio - vista posteriorVocê sabia que temos exercícios disponíveis sobre as fases do ciclo uterino? Teste seus conhecimentos com os testes abaixo:
Após a fertilização, o epitélio uterino, que é caracterizado por células colunares ciliadas com microvilos, passa por algumas modificações morfológicas para acomodar o embrião em crescimento. A expressão desses cílios (processos localizados na porção apical das células) é regulada tanto pela progesterona como pelo estrógeno. A motilidade dos microtúbulos que se localizam logo abaixo, permitem que os cílios movam o embrião em desenvolvimento para um local favorável na parede uterina. Este processo normalmente se inicia por volta do final da primeira semana de gestação, quando o concepto é classificado como blastocisto.
Epitélio colunar simples do endométrio - lâmina histológicaO processo de trazer o concepto próximo à parede uterina é denominado posicionamento (aposição). Enquanto o blastocisto desliza sobre a superfície do útero, seu pólo com a massa celular interna fica adjacente à parede uterina. Ligações iniciais aos microvilos (processos epiteliais apicais pequenos e não móveis) também facilitam o início da implantação.
Quando o revestimento uterino está apto para implantação, dizemos que o endométrio está na janela de implantação. Entretanto, esse complexo processo depende da presença de numerosas citocinas e imunomoduladores, que aumentam a capacidade de ligação do epitélio, para que ocorra a implantação. Lembre-se do artigo sobre a primeira semana de gestação, no qual explicamos que o concepto é geneticamente único. Sendo assim, o sistema imune materno pode identificar o blastocisto como um parasita que precisa ser destruído.
Que tal dar uma revisada na anatomia dos úteros e ovários para que você consiga compreender melhor o processo de implantação? Nós podemos te ajudar com os seguintes recursos:
Um elemento chave na fase de implantação, que aparentemente modifica essa resposta imune antecipada (e outras partes da implantação), é conhecido como fator inibitório da leucemia (LIF). Ele é um membro da família da interleucina-6 (IL-6) que possui a habilidade de influenciar várias expressões gênicas não relacionadas entre si (ou seja, é uma entidade pleiotrópica). No sistema reprodutor, ele é produzido tanto pelo epitélio endometrial como pelo blastocisto em desenvolvimento. O fator inibitório da leucemia tem as seguintes funções relacionadas à receptividade endometrial:
- A decidualização das células estromais (discutida abaixo) é estimulada pelo LIF. Esta resposta é gerada pela via do monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), que ativa a cascata bioquímica envolvendo estrógeno, progesterona, IL-5, IL-6, prostaglandinas e cicloxigenase 2 (COX-2). As mudanças morfológicas celulares que ocorrem, criam um ambiente mais favorável para a implantação. Essa reação em particular é importante, pois tem um papel essencial na imunomodulação. É difícil para os timócitos (células-T) invadir o tecido decidual e, de maneira análoga, é difícil para as células da decídua recrutarem células-T do sangue. Dessa forma, a probabilidade do sistema imune materno fazer uma resposta mediada por linfócitos-T citotóxicos contra o concepto alogênico é bastante reduzida.
- Além disso, o LIF regula vários fatores de crescimento epidermais como a heparina, fator de crescimento epidermal (EGF), epirregulina (EPR) e anfirregulina (AREG). Estas proteínas agem como ligantes para receptores de fatores de crescimento epidermais que, quando estimulados, levam à proliferação da epiderme endometrial.
- O LIF também estimula a atividade de genes de implantação, incluindo membros da família Wnt (Wnt 4, 5a e outros) e gene mutS homebox 1 homólogo (MSX 1). Estes e outros genes de implantação resultam na diferenciação do epitélio luminal e glandular (decidualização), proliferação das células estromais e diminuição da polaridade do epitélio, para manter a adesão.
- Pinopódios são micro-protrusões da superfície luminal do epitélio uterino que se interdigitam com o blastocisto durante o posicionamento e adesão. Quando eles estão presentes na fase luteínica do ciclo, eles aumentam em número sob a influência do LIF. Em mamíferos inferiores, acredita-se que os pinopódios desempenham um importante papel na pinocitose (“bebida celular”). Entretanto, esta não é sua principal função nos humanos.
- Em condições normais, a superfície luminal do útero é revestida por uma espessa camada de glicocálice, que é rica em carboidratos e glicoproteínas e promove a repulsão de corpos estranhos da membrana celular. Ela também apresenta uma grande quantidade de mucinas (MUC-1 e MUC-4). O LIF reduz a quantidade de MUC-1 na área do epitélio adjacente ao blastocisto aderido, para reduzir a repulsão do blastocisto. Entretanto, níveis relativamente elevados de mucinas estão presentes em locais não favoráveis, para prevenir a adesão.
- Finalmente, a presença e a atividade de um membro da família de molécula de junção de adesão (JAM-2) também está aumentada no útero durante as duas primeiras semanas de gestação. Moléculas de junção de adesão têm a capacidade de interagir uma com as outras (isto é, ligação JAM-JAM), assim como com outras integrinas em células não uterinas. Por isso, elas promovem adesão celular à membrana epitelial. Tanto o LIF quanto a progesterona aumentam a expressão destas moléculas de adesão.
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Como mencionado anteriormente, o estroma uterino sofre mudanças morfológicas sob a influência do LIF, estrógeno e progesterona. Esse processo - conhecido como decidualização - envolve acúmulo de lipídeos e glicogênio à nível celular. As células (células deciduais) adquirem subsequentemente um formato poliédrico (em oposição ao seu formato colunar prévio). O processo começa localmente no local de ligação materno-fetal, mas gradualmente vai se espalhando até que todo o endométrio tenha se transformado. A nível molecular, a proteína morfogênica óssea 2 (BMP-2) é necessária para que ocorra essa transformação; sua deficiência é uma causa conhecida de infertilidade. A decídua proporciona um local imunologicamente seguro para o embrião e ainda fornece nutrição para o seu desenvolvimento.
Células deciduais - lâmina histológicaFatores fetais que afetam a implantação
Como o blastocisto está aderido à zona pelúcida, ela fica em contato com o endométrio. Proteínas na superfície do trofoblasto conhecidas como trofinas interagem com moléculas de trofina da superfície endometrial. Esse processo tem um papel importante na diferenciação do trofoblasto em duas camadas distintas:
- Na periferia, existem células multinucleadas que não possuem paredes celulares discerníveis. Esta área é chamada de sinciciotrofoblasto. Não há atividade mitótica nesta área.
- Profundamente ao sinciciotrofoblasto há um grupo de células mitoticamente ativas, conhecidas como citotrofoblasto. Este grupo de células se replica rapidamente e migra para a periferia para sustentar o sinciciotrofoblasto em crescimento.
Fato importante, ao redor do final da 2ª semana, o
disco bilaminar desenvolve uma região localizada de células espessadas no hipoblasto. Esta área é chamada de placa pré-cordal. Ela não só ajuda na organização da região da cabeça durante o desenvolvimento, como também indica a região da futura cabeça e a localização da boca.
O sinciciotrofoblasto é uma estrutura muito invasiva que penetra no endométrio para que o blastocisto fique bastante aderido. As ligações trofina-trofina também induzem apoptoses no epitélio endometrial materno para acomodar a massa de células invasoras. O blastocisto utiliza então os nutrientes das células maternas recém destruídas e continua a crescer. Além disso, o sinciciotrofoblasto (sob a influência do LIF) começa a produzir gonadotrofina coriônica humana (β-hCG). A presença do β-hCG previne a degeneração do corpo lúteo, resultando numa liberação contínua de estrogênio e progesterona. A detecção da glicoproteína na circulação e urina maternas também é a base do teste de gravidez.
Sinciciotrofoblasto - lâmina histológicaOutro elemento, recentemente descoberto, que contribui na implantação é o fator de pré-implantação de proteínas. Ele é derivado do embrião e demonstrou-se que ele ajuda na imunomodulação materna, adesão embrião-endometrial e apoptose endometrial.
Revisão da sequência inicial de implantação
Vamos recapitular a sequência inicial de implantação:
- Desenvolvimento endometrial ocorre a cada mês em antecipação a uma fertilização bem sucedida
- A fertilização bem sucedida ocorre e o zigoto se desenvolve transformando-se em um blastocisto
- O blastocisto se move ao longo do endométrio até um local favorável de implantação
- Ao mesmo tempo, há uma imunomodulação materna, reduzindo a expressão de fatores repelentes e aumentado a de fatores de adesão
- O blastocisto eclode da zona pelúcida
- O posicionamento se dá quando uma fraca ligação de carboidratos ocorre entre o embrião e o glicocálice
- A medida em que o embrião se aproxima do endométrio, ligações mais fortes são formadas. Elas envolvem a interação com integrinas, L-selectina, osteopontina, caderinas, trofinas e CD44 e CD98
- A adesão estimula a decidualização materna e a diferenciação trofoblástica embrionária
- A invasão trofoblástica coincide com o descolamento de desmossomos de células maternas, assim como com a apoptose da decídua adjacente.
Cavidade amniótica
Enquanto a implantação segue, o embrioblasto sofre diferenciação para formar um disco bilaminar. O disco plano e circular é composto de um grosso epiblasto com células colunares altas e um fino hipoblasto com pequenas células cuboidais. Um pequeno espaço se desenvolve no epiblasto; ele é o precursor da cavidade amniótica.
As células epiblásticas, que formam o assoalho da cavidade, se separam depois para formar amnioblastos, que vão formar o âmnio (ao redor da cavidade amniótica). Mais tarde na gestação, o saco e a cavidade vão se tornar repletos de fluido amniótico. Eles promovem absorção de choque mecânico e facilitam a movimentação do feto durante o seu desenvolvimento.
Bolsa amniótica - lâmina histológicaVesícula umbilical
Perifericamente, o hipoblasto continua-se com outra estrutura conhecida como membrana exocelômica (membrana de Heuser). Ele também forma o teto da cavidade exocelômica. Combinados, a membrana e o hipoblasto formam o revestimento visceral do saco vitelínico. Entretanto, como o embrião humano não possui um vitelo, é mais apropriado denominá-lo vesícula umbilical primária.
Células endometriais oriundas da membrana exocelômica se estendem circunferencialmente para envolver o disco embrionário e as duas cavidades. Ambas as cavidades facilitam o dobramento embrionário enquanto o crescimento e as mudanças morfológicas ocorrem. A vesícula umbilical pode ajudar na transferência de nutrientes para o embrião. Além disso, é uma importante fonte de células germinativas primordiais.
Circulação maternofetal inicial
Enquanto as cavidades mencionadas e o disco bilaminar se desenvolvem, o sinciciotrofoblasto começa a se lacunar (isto é, a formar lacunas). As lacunas são cheias de uma amálgama de debris celulares e sangue materno, conhecida como embriótrofo. Este fluido chega ao disco embrionário através de difusão e fornece nutrientes e oxigênio ao embrião. Subsequentemente, as lacunas se confluem, formando redes lacunares, que servem como a circulação uteroplacentária primordial. Como as redes continuam a se fundir, o sinciciotrofoblasto possui uma aparência de peneira, particularmente ao redor do pólo embrionário do concepto. Isto dará origem, posteriormente, aos espaços intervilosos da placenta.
Os capilares ao redor do embrião implantado ingurgitam-se, dilatam-se e suas paredes ficam mais finas. A partir daqui, eles são conhecidos como sinusóides. O sinciciotrofoblasto continua a erodir a parede dos sinusóides, resultando em mais sangue materno correndo livremente para a rede lacunar. Muitos dos nutrientes, são transportados ao embrião pelo trofoblasto. Porém, o trofoblasto cresce um pouco mais rápido que o embrião nas fases iniciais. Sendo assim, é provável que ele tenha uma demanda nutricional maior que o embrião.
Que tal fazer alguns exercícios para revisar a estrutura do útero e dos ovários? Verifique os testes disponíveis abaixo:
Saco coriônico
Com a progressão do tempo, o mesoderma embrionário aumenta em tamanho. Numerosas cavidades conhecidas como espaços celômicos extra-embrionários começam a aparecer profundamente ao citotrofoblasto e superficialmente à membrana exocelômica. Estes espaços se coalescem para formar o celoma extra-embrionário. Isto coincide com a redução do volume da vesícula umbilical primária; que então é denominada vesícula umbilical secundária. As células da vesícula umbilical secundária originam-se das células migratórias extra-embrionárias do hipoblasto. Há um remanescente da vesícula umbilical primária dentro do celoma extra-embrionário, que é referido como um cisto exocelômico.
Córion - lâmina histológicaColunas celulares, revestidas com coberturas sinciciais, estendendo-se para o sinciciotrofoblasto, indicam o final da segunda semana gestacional. Este fenômeno marca a formação do vilo coriônico primário. Derivativos esplâncnicos e somáticos do mesoderma extra-embrionário revestem a vesícula umbilical e trofoblasto e âmnio, respectivamente. O espaço revestido pelo cório é o saco coriônico; ele contém o embrião, assim como o saco amniótico e a vesícula umbilical. As últimas três estruturas estão conectadas ao cório pelo pedículo de conexão. O celoma extra-embrionário é a partir de então, conhecido como cavidade coriônica.
Vilosidade coriônica - lâmina histológicaImplantação completa
No 10º dia após a fertilização, o embrião está completamente implantado no endométrio. Existe um pequeno defeito no epitélio que é coberto com um coágulo sanguíneo de fibrina conhecido como tampão de fechamento. No dia 12, a área está completamente cicatrizada. O embrião de 14 dias mantém a forma de disco embrionário plano bilaminar, no final da segunda semana. A placa pré-cordal espessada se desenvolve como um espessamento localizado no hipoblasto. Ela indica o futuro local da boca e funciona como um organizador da região da cabeça.
Resumo da segunda semana
Aqui está um resumo simplificado dos eventos da segunda semana:
- O blastocisto se move ao longo do endométrio até um local favorável para implantação.
- O endométrio é convertido em um sítio de privilégio imunológico com ótimo suprimento sanguíneo
- Fracas ligações são estabelecidas
- A diferenciação do trofoblasto e do estroma endometrial facilitam a invasão do endométrio.
- Várias cavidades e membranas são formadas.
- A produção de β-hCG é estimulada.
- A implantação completa com cicatriz endometrial é concluída ao redor do dia 10.
- Regeneração completa da cicatriz ocorre ao redor do dia 12.
- No fim da segunda semana, a cavidade coriônica é formada.
Nota clínica
Gonadotrofina coriônica humana e teste de gravidez
Um sangramento de implantação pode ser mal interpretado como o início do período menstrual. Consequentemente, muitas mulheres grávidas podem não se dar conta de que estão grávidas. Porém, kits de testes de gravidez evidenciam a presença do β-hCG para determinar que a mulher está grávida.
A hCG (gonadotrofina coriônica humana) é uma glicoproteína formada por uma subunidade alfa e uma beta. A medida que a hCG se acumula no soro materno, ela é metabolizada nos seus constituintes (subunidades alfa e beta), e seus componentes são filtrados pelos rins e excretados na urina. Ao contrário da subunidade alfa, que é homóloga às unidades alfas de outros
hormônios reprodutivos, a subunidade beta (β) é exclusiva da hCG e, por isso, pode ser usada como a base do teste de gravidez. Ao longo da gestação, os níveis de β-hCG continuam a aumentar e depois se reduzem quando a gestação chega perto do termo. Por isto, a β-hCG pode ser utilizada como um monitor da viabilidade do concepto ao longo do período gestacional.
Gravidez Ectópica
A implantação ocorre idealmente no corpo do útero; usualmente na sua parede anterior ou posterior. Entretanto, às vezes o blastocisto pode se implantar em áreas diferentes que não o corpo uterino. Este processo é denominado gravidez ectópica. É uma emergência obstétrica que infelizmente requer o fim da gestação, uma vez que ameaça a vida da mãe e o sítio de implantação não consegue propiciar o crescimento fetal.
Dos inúmeros locais onde a implantação pode ocorrer, a gravidez tubária ectópica é a mais comum. Na trompa de Falópio, uma gravidez ectópica ocorre mais provavelmente na ampola, depois no istmo, seguido do infundíbulo. Implantação no ovário e em regiões da cavidade abdominal também já foram relatadas. Cicatrizes uterinas (como as resultantes de doenças inflamatórias, dilatação agressiva, curetagem etc.), perda precoce da zona pelúcida e motilidade reduzida dos cílios (causadas por exemplo, pelo tabagismo) podem resultar em implantação anormal.
Placenta prévia
Existem outros casos em que o blastocisto se implanta na cavidade uterina, mas a placenta cobre o óstio cervical interno. Ao contrário das gestações ectópicas, estas gestações podem progredir até o termo. Mas elas são consideradas gestações de alto risco, uma vez que têm maior probabilidade de progredir para um parto pré-termo. Este processo é conhecido como placenta prévia.
A placenta prévia pode ser subdividida em tipo marginal e tipo completa. Na placenta prévia marginal, a borda principal a placenta está a até 2 cm do orifício vaginal interno; enquanto na placenta prévia completa, todo o óstio interno está coberto pela placenta. A principal teoria que explica a placenta prévia advoga que a parte cranial do corpo uterino é desfavorável para a implantação. Como resultado, o blastocisto se implanta na parte caudal do útero e a placenta de desenvolve perto do óstio interno. Como o cérvix uterino sofre modificações durante o terceiro trimestre para se preparar para o parto, a placenta perde sua ligação com o endométrio.
O toque vaginal ou o coito podem resultar em sangramento vaginal indolor. Isto inevitavelmente tem efeitos desfavoráveis na mãe e no feto. Essas pacientes devem ser admitidas para monitorização materna e fetal. O objetivo é manter a mãe hemodinamicamente estável e verificar se uma cesárea de emergência está indicada.
Miomas uterinos
Leiomiomas uterinos ou miomas uterinos são tumores estromais benignos do útero. Eles são muito comuns em mulheres em idade reprodutiva. Manifestações clínicas vão desde um espectro assintomático até dismenorreia e infertilidade. O impacto do leiomioma depende de sua localização e de seu tamanho. Essencialmente, leiomiomas grandes podem distorcer o útero, fazendo com que a implantação seja mais difícil. Além disso, eles podem obstruir o óstio proximal da trompa uterina, impedindo que o zigoto entre na cavidade uterina.
Endometriose
Endometriose é outra condição relativamente comum que afeta negativamente a fertilidade. Numerosos mecanismos foram propostos para explicar o efeito da endometriose na fertilidade. Eles incluem problemas com a maturação folicular, fertilização deficiente e problemas na implantação. Pacientes com endometriose têm demonstrado resistência a progesterona e níveis reduzidos de LIF e integrinas. Estas substâncias são conhecidas por sua influência positiva na implantação e, sendo assim, sua ausência pode prejudicar o processo.
Hidrossalpinge
A hidrossalpinge é uma obstrução mecânica da trompa de Falópio distal associada ao acúmulo de fluido no lúmen tubular. Também é relativamente comum entre mulheres com doenças tubárias e problemas de fertilidade. Um dos mecanismos propostos para explicar como a hidrossalpinge interfere na implantação é a deficiência de integrina e LIF. Outra, é baseada no fato de que há liberação intermitente do fluido da hidrossalpinge na cavidade uterina. O fluido envolve o blastocisto e atrapalha sua implantação.
Referências
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Artigo, Revisão e Layout:
- Lorenzo Crumbie
- Natasha Mutch
- Adrian Rad
Tradução para o português:
- Lívia Lourenço do Carmo
Ilustrações:
- Endométrio - vista posterior - Samantha Zimmerman
- Endométrio - lâmina histológica - Smart in Media
- Camada funcional do endométrio - lâmina histológica - Smart in Media
- Epitélio colunar simples do endométrio - lâmina histológica - Smart in Media
- Células deciduais - lâmina histológica - Smart in Media
- Citotrofoblasto - lâmina histológica - Smart in Media
- Sinciciotrofoblasto - lâmina histológica - Smart in Media
- Bolsa amniótica - lâmina histológica - Smart in Media
- Córion - lâmina histológica - Smart in Media
- Vilosidade coriônica - lâmina histológica - Smart in Media
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