Por quê o fentanil pode causar uma depressão respiratória

Introdução

O ópio é uma substância extraída de uma planta que pertence à família das Papaveráceas, denominada popularmente de Papoula. Somente as espécies Papaver somniferum e o Papaver bracteatum produzem ópio em quantidade relevante, porém a última não participa de forma expressiva do comércio.

Acredita-se que o Papaver somniferum tenha evoluído de uma espécie oriunda da Ásia menor ou de uma espécie denominada Papaver setegirum, que crescia ao redor do Mediterrâneo.

A Papoula foi descrita pelos Sumérios como a ‘’planta da alegria’’, sendo, portanto, o conhecimento do ópio, bem antigo. Além disso, foram encontradas sementes e cápsulas da Papoula na era Neolítica na Suíça, reforçando a ideia de que o ópio já era conhecido desde tempos pré-históricos ou remotos.

No século XV a.C, foram achados resquícios de ópio em uma tumba egípcia, e, na mesma época, existiam plantações dessa substância ao redor de Tebas, ficando conhecido, então, como ‘’ópio tebaico’’. Séculos mais tarde, um alcaloide oriundo desse ‘’ópio tebaico’’ recebeu o nome de Tebaína.

No entanto, foi a partir dos Romanos, que a propriedade analgésica do ópio passou a ser reconhecida, assumindo o simbolismo de sono e morte para essa civilização.

Já com os Árabes, o ópio foi utilizado junto à Cicuta, Mandrágora e Hioscina, como anestésico inalatório para procedimentos cirúrgicos. Posteriormente, eles introduziram o ópio na Índia e na China, através do domínio comercial no Oceano Índico.

O nome ópio é de origem grega e, conforme foram avançando as pesquisas científicas, os seus derivados sofreram mudanças de nomenclatura ao longo dos anos. Já foram chamados de narcóticos, hipnoanalgésicos e narcoanalgésicos, e incluíam outras drogas que também causavam sono.

Já o século XIX foi rico em acontecimentos no que diz respeito aos opioides, visto que Friedrich Serturner, em 1803, isolou o alcaloide do Ópio que denominou de Morfina, em homenagem à Morfeu, deus grego do sono.

Contudo, sabe-se hoje que um quarto do pó de ópio é constituído por pelos menos vinte e cinco alcaloides e, a partir de então, novos opioides foram descobertos e começaram a ser utilizados.

Consideram-se naturais as substâncias oriundas do ópio, mas extraídas diretamente do caule da Papoula, como a Morfina, a Codeína e a Tebaína. Já as semissintéticas, são obtidas através de uma modificação parcial da substância original e, como exemplo, temos a Heroína – primeira a ser descrita, Oxicodona, Hidroxicodona, Oximorfona e Hidroximorfona.

Por outro lado, as chamadas sintéticas, como, principalmente, a Metadona, a Meperidina, a Petidina, o Fentanil e a Levo-a-acetilmetadol (LAAM), são obtidas em laboratório por meio da replicação da estrutura química do opiáceos.

De uma forma geral, as substâncias advindas do ópio atuam como agonistas de receptores opioides específicos pré ou pós-sinápticos, localizados em diversos locais, mas principalmente no Sistema Nervoso Central e no Sistema Nervoso Periférico.

Sendo os opioides, portanto, indicados como analgésicos em dores agudas de difícil controle e na dor crônica, utilizados por milhões de usuários do mundo inteiro.

Tipos de receptores opioides

Os receptores opioides fazem parte do sistema opioide endógeno, que inclui um grande número de peptídeos opioides ligantes (encefalinas, endorfinas e dinorfinas) que parecem possuir o papel fisiológico de neurotransmissores, neuromoduladores e neurormônios.

O conceito de receptores vinha sendo discutido por diversos pesquisadores há muito tempo, com base na esteroespecificidade comum aos fármacos e na possibilidade de achar um antagonista específico através de mudanças na estrutura dos agonistas.

Apenas em 1973, dois pesquisadores nos Estados Unidos e um na Suécia, em trabalhos independentes, confirmaram a existência de receptores de opioides.

Através de pesquisas com Íleo de roedores foi possível identificar três receptores das classes dos opioides e, foram então, nomeados com letras gregas de acordo com cada substância utilizada para estimulá-lo.

Foi denominado mu (µ) àquele ativado pela Morfina, Kappa (k) ao estimulado pela Cetociclazocina e Sigma (σ) àquele ativado pela substância SKF 10047, sendo que mais tarde o receptor Sigma não foi considerado como receptor opioide.

Os receptores Kappa (k) tem como antagonista a Norbinaltorfimina, com potente ação. Por outro lado, os receptores mu (µ) possui como antagonista a Naloxona.

Posteriormente, um novo receptor foi identificado e foi chamado de Delta (δ), que possui como agonistas principais a Deltorfina (uma Endorfina), que tem baixa seletividade, mas alta especificidade, e o SIOM, derivado da Naltrexona – mais seletivo e potente.

Como antagonista da última substância, encontra-se o Naltridiol, sendo também oriundo da Naltrexona e sintetizado em laboratório.

Características dos receptores opioides

Algumas ações são bem definidas em função do subtipo e a localização dos receptores no Sistema Nervoso.

Os receptores Delta (δ) são responsáveis pela analgesia e por modular funções cognitivas e de dependência física. Localizam-se nos núcleos pontinhos, amígdalas, bulbo olfatório, córtex cerebral profundo e nos neurônios sensitivos periféricos.

Já os receptores Kapa (k) possuem a função de nocicepção, termorregulação, controle da diurese e secreção neuroendócrina. Estão presentes no Hipotálamo, substância cinzenta periaquedutal, substância gelatinosa e no trato gastrointestinal.

Por fim, os receptores mu (µ), que regulam funções como a nocicepção, o ciclo respiratório e o trânsito gastrintestinal, estando localizados nas lâminas III e V do córtex cerebral, no tálamo, substância cinzenta periaquedutal, substância gelatinosa e trato gastrintestinal.

Esses receptores são acoplados à proteína G na membrana celular e, quando estimulados por um opioide, ocorre inibição da enzima Adenilato Ciclase, gerando redução dos níveis de Adenosil monofosfato cíclico.

Diante disso, ocorre o fechamento dos canais de Cálcio voltagem dependentes nas terminações pré-sinápticas, reduzindo tanto a liberação de neurotransmissores como a ativação dos receptores, sem fechamento dos canais de Potássio na membrana pós-sináptica.

Isso leva a uma hiperpolarização do neurônio, bloqueando parcialmente a transmissão do estímulo doloroso.

Existe, também, um outro mecanismo descrito a nível celular, no qual os opioides promovem a inibição da transmissão GABAérgica em um circuito local, como o tronco cerebral, onde o GABA age inibindo o neurônio inibitório da dor. Essa ação inibitória do opioide tem o efeito de excitar o circuito inibitório descendente.

Alguns estudiosos da biologia molecular propuseram a mudança de nomenclatura dos receptores mu (µ), Kappa (k) e Delta (δ) para, respectivamente, MOR, KOR e DOR, mas há controvérsias. A partir de então, a International Union of Pharmachologists (IUPHAR) definiu uma nomenclatura baseada na sequência histórica de clonagem dos receptores.

Eles, então, seriam nomeados por OP seguidos de um número subscrito indicando a ordem de clonagem, exemplo: DOR foi chamado de OP1, KOR de OP2, etc. Além disso, foram ainda foram observados subtipos dos receptores (µ) e (k).

Somado a isso, estão sendo estudados novos subtipos de receptores como os receptores ε (épsilon), que são localizados nos linfócitos e tem alta afinidade pela beta-endorfina, receptor ζ (zeta) que está presente nas células da pele, córnea e cérebro e ativados pela met-encefalina, sendo que ambos estão envolvidos com crescimento de células tumorais.

Receptores I (iota) cuja encefalina apresenta alta afinidade, presente no Íleo de coelhos e λ (lambda) com afinidade por epoximorfina, sendo encontrado em membranas celulares de ratos.

 Efeitos gerais dos opioides

Analgesia: os receptores opioides são ligados às proteínas G inibitórias. Quando estimulados, há ativação dessas proteínas que desencadeiam uma cascata de eventos: fechamento de canais de cálcio voltagem dependentes, redução na produção de monofosfato de adenosina cíclico (AMPs) e estímulo ao efluxo de potássio resultando em hiperpolarização celular.

Assim, tem-se o efeito final, que é a redução da excitabilidade neuronal, resultando em redução da neurotransmissão de impulsos nociceptivos e gerando analgesia.

Sedação: ao agirem em receptores kappa – principalmente-, localizados no Sistema Nervoso Central, provocam sonolência e alteração da consciência.

Depressão respiratória: os receptores opioides estão presentes de forma abundante no centro respiratório do córtex cerebral, Tálamo, Carótidas e Pulmões. A estimulação deles leva à respiração irregular e lenta, gerando hipercapnia e hipóxia.

Constipação: os receptores estão amplamente distribuídos por todo o sistema nervoso autônomo (SNA), inclusive no sistema nervoso autônomo gastrintestinal.

Quando o agonista ativa o receptor opioide, ocorre lentidão da motilidade do Intestino, mediada pela inibição da Acetilcolina pelos neurônios mioentéricos e, também, inibindo parcialmente a liberação de purina e óxido nítrico dos neurônios motores inibitórios.

Hipotensão ortostática e síncope: como os receptores opioides também estão presentes no tecido cardíaco, quando ativados, levam à hiperpolarização das membranas e ativação do nervo vago.

Diante disso, ocorre vasodilatação periférica e bradicardia, que acabam causando hipotensão. Além disso, há liberação de histamina que contribui para que a vasodilatação periférica seja ainda mais exacerbada.

Anormalidades endócrinas: existem receptores opioides localizados no Hipotálamo, que quando ativados inibe a liberação de GnRH, resultando, então, na redução da secreção de estrogênio e testosterona. Essa ativação crônica leva à osteoporose e disfunção sexual, com diminuição da libido.

Além disso, a ativação desses receptores resulta na redução da atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, gerando baixos níveis de ACTH e cortisol. O nível baixo de cortisol acarreta clinicamente sintomas inespecíficos como: náuseas, vômitos, dor abdominal, fraqueza e anorexia.

Síndrome de secreção inadequada de ADH (SIADH): alguns estudos mostraram que a ativação de receptores no hipotálamo levou a maiores níveis de ADH pela estimulação da hipófise posterior.

Os receptores estimulados causam inibição do GABA, que, então, perde seu efeito inibitório na estimulação da secreção de ADH. A hipersecreção de ADH pode até levar à hiponatremia em casos mais graves.

Disfunção imune: existem receptores nas células do sistema imune, como células natural killer (NK) e fagócitos, que quando ativados, levam a supressão da atividade celular, fazendo com que a cicatrização seja retardada.

Alterações do sono: quando os agonistas opioides estimulam os receptores presentes na região da formação reticular pontina média, ocorre aumento da duração do sono leve, diminuindo a duração do sono profundo.

Mudança de humor: a estimulação crônica dos receptores mu (µ), principalmente, reduz a flexibilidade neuronal e a produção de neurônios na região do hipocampo, levando à desregulação do humor e, eventualmente, à retirada social.

Prurido: alguns opioides desencadeiam a liberação de histamina pelos mastócitos, causando prurido, broncoespasmo e urticária.

Miose: a estimulação dos núcleos do nervo oculomotor mediada pelos receptores mu (µ) e kapa (k) leva à miose.

Rigidez muscular: altas doses de opioides podem ocasionar rigidez muscular generalizada, especialmente na musculatura da parede torácica, o que pode interferir na ventilação.

Efeitos na gestação e neonatos: todos os opióides atravessam a barreira placentária e, se usados durante o parto, podem causar depressão respiratória no neonato. Além disso, o uso crônico pela gestante pode resultar em dependência física fetal, com síndrome de abstinência grave no pós-parto imediato.

Náuseas e vômitos: a ativação de receptores opióides localizados na zona quimiorreceptora de gatilho do vômito (área postrema do Bulbo) pode desencadear náuseas e vômitos.

Retenção urinária: sua ocorrência não é dose-dependente ou relacionada à absorção sistêmica. O mecanismo envolve receptores opióides na medula espinhal sacral, com inibição do Sistema Nervoso Parassimpático e relaxamento do músculo detrusor, tendo como consequência o aumento da capacidade da bexiga.

Alucinações: principalmente após o uso de opióides agonistas kapa (k). Porém, agonistas mu (µ) também podem desencadear alucinações.

Tolerância e dependência: acredita-se que a tolerância esteja relacionada com o down-regulation dos receptores opioides. Já a dependência, quando o uso da droga é prolongado e ela é retirada de forma abrupta, pode desencadear irritabilidade, salivação excessiva, sudorese, vômitos e diarreia.

Depressão do reflexo da tosse: não está bem elucidada ainda, mas sabe-se que não guarda íntima relação com os efeitos analgésicos e sedativos da droga. Acredita-se que os receptores envolvidos são o mu e o kappa.

Euforia e disforia: resulta da liberação de dopamina na via mesolímbica dopaminérgica, a chamada Zona de Recompensa. A euforia está mais relacionada com a ativação dos receptores mu, enquanto a disforia está mais ligada à ativação dos receptores kappa.

Opioides mais utilizados na prática

Morfina: é um potente analgésico com boa ação sedativa e ansiolítica, efeitos mediados pelos receptores MOP, sendo um agonista dos receptores opioides. A Morfina possui apresentações para diversas vias. As três principais são: oral, venosa e subcutânea.

Pela via oral ou sua apresentação de liberação prolongada, é normalmente usada para dores crônicas ou uso ambulatorial, enquanto a forma intravenosa é mais utilizada para dores agudas, pacientes sedados ou inconscientes. É importante lembrar que devido à absorção, a dose oral deve ser três vezes maior que a dose intravenosa.

Pode gerar euforia, disforia e alucinações, além de depressão respiratória e supressão do reflexo da tosse. Embora apresente poucos efeitos cardiovasculares, pode levar à bradicardia e hipotensão.

Náuseas, vômitos e miose são efeitos colaterais comuns, sendo que ainda pode levar ao aparecimento de rash, prurido e broncoespasmo pela liberação de histamina que ela causa. Vale lembrar que é uma substância capaz de causar tolerância e dependência.

Codeína: é um opioide natural, um dos principais alcaloides derivado do ópio e possui baixa afinidade pelos receptores opioides – maior predileção pelos receptores μ e menor pelos receptores δ e k.

Possui como apresentação as formas injetáveis e em comprimidos, e pode ser usada pelas vias oral, intramuscular e subcutânea. Além disso, pode ser utilizada também como medicação antitussígena e antidiarreica.

O seu uso pode causar discreta euforia, desorientação e ansiedade. No entanto, causa menos sedação e depressão respiratória que a Morfina, sendo a constipação um efeito colateral comum dessa droga.

Meperidina: a Meperidina é um agonista opioide sintético, que possui 10% da potência da Morfina. Ela se liga aos receptores μ e k e, além de analgesia, causa sedação, sonolência e diminuição do fluxo sanguíneo cerebral. Pode levar à depressão miocárdica e hipotensão arterial.

Só existe na forma injetável, podendo ser utilizada pelas vias endovenosa, intramuscular ou subcutânea.

Nalbufina: opioide sintático, agonista dos receptores tipo k opioides e antagonista dos receptores tipo μ, apresentando a mesma potência analgésica que a Morfina. Possui uma única forma de apresentação que é a injetável e pode ser utilizada pelas vias endovenosa, intramuscular e subcutânea.

Além de gerar analgesia, leva a uma boa estabilidade cardiovascular e redução da resposta adrenocortical ao estresse. Importante ressaltar que pode precipitar síndrome de abstinência em pacientes que são tolerantes e dependentes de opioides agonistas.

Fentanil: derivado sintético da fenilpiperidina que é 100 vezes mais potente que a Morfina e atua principalmente nos receptores μ. Possui como forma de apresentação principal a forma injetável e mais recentemente apareceu como adesivo transdérmico. Pode ser utilizado pelas vias endovenosa e intramuscular.

Muitas propriedades do Fentanil são similares às da Morfina. Produz depressão respiratória de intensidade dose-dependente e é utilizado em cirurgias cardíacas com o intuito de inibir a resposta metabólica ao estresse. Quando utilizado em doses muito elevadas, pode causar profunda sedação, inconsciência e rigidez muscular, podendo afetar a ventilação.

Alfentanil: trata-se de um derivado sintético da fenilpiperidina que possui estrutura similar à do Fentanil, porém com 10 a 20% da potência dele. Possui como forma de apresentação a forma injetável e utiliza as vias endovenosa ou intramuscular. Atua nos receptores μ e seus efeitos são os mesmos do Fentanil, porém com início mais rápido e duração mais curta.

Sufentanil: atua em receptores μ e, em menor potência, nos receptores k. Possui como forma de apresentação a injetável e pode ser utilizado pelas vias endovenosa ou intramuscular. É um analgésico 5 a 10 vezes mais potente que o Fentanil e possui efeitos semelhantes a ele.

Gera analgesia, sedação, reduz a necessidade metabólica cerebral de oxigênio, sem alterar o fluxo sanguíneo cerebral e a pressão craniana. Somado a isso, pode levar a bradicardia dose-dependente com redução do débito cardíaco.

Remifentanil: Utilizado para analgesia e na anestesia, o Remifentanil é uma fenilpiperidina sintética derivada do Fentanil, com potência similar, porém duração ultracurta. É um agonista seletivo dos receptores μ e é rapidamente degradado por esterases plasmáticas e teciduais, o que determina uma curta meia vida de eliminação.

Além disso, a única forma de apresentação é a injetável e somente utiliza a via endovenosa, sendo o efeito máximo da droga de 1 a 3 minutos e sua duração de 3 a 10 horas. Contudo, cabe ressaltar que altas doses exigem grande cautela pela possiblidade de efeitos colaterais, tais como: bradicardia, hipotensão, apneia e rigidez muscular.

Tramadol: o Tramadol é uma fenilpiperidina análoga da codeína classificado como agonista fraco dos receptores opioides, com maior afinidade com os receptores MOP. Ele inibe a receptação neuronal de norepinefrina, inibe as vias descendentes nociceptivas e potencializa a liberação de serotonina.

Possui como formas de apresentação: cápsulas, comprimidos, gotas, ampolas e supositórios. Como vias de administração temos a endovenosa, intramuscular, oral e retal.

A gravidade da depressão respiratória e cardiovascular após o uso de Tramadol é muito reduzida quando comparada a de doses equipotentes de morfina, sendo a constipação menos frequente.

Compartilha os mesmos efeitos colaterais que os demais opioides (tontura, náuseas e vômitos) e deve ser contraindicado em pacientes em uso de antidepressivos inibidores da monoamina oxidase (IMAO) ou história de epilepsia.

Metadona: opioide com alto potencial analgésico, boa absorção e biodisponibilidade oral (75%). Utilizado principalmente como substituto de opióides, como a diamorfina (heroína), nos casos de abuso, pois sua alta latência e duração prolongada reduzem a incidência dos sintomas de abstinência.

No entanto, pode causar dependência. Possui ampola e comprimidos como forma de apresentação e como vias de administração a oral, subcutânea, intramuscular e endovenosa. Sua potência analgésica é 3 vezes superior à Morfina e atua em receptores μ opioides.

Oxicodona: indicada para analgesia e é encontrada apenas como comprimidos de liberação lenta. Portanto, existe apenas a via oral. É um agonista dos receptores μ opioides, atuando principalmente no Sistema Nervoso Central e em órgãos que apresentem musculatura lisa.

O seu uso leva à analgesia, sedação, hipotensão arterial e redução da resposta adrenocortical ao estresse.

Antagonistas opioides

Falamos um pouco sobre os principais opioides que temos no nosso meio. Porém, são drogas bastante utilizadas e em larga escala e podem causar intoxicação. Diante de um quadro de intoxicação por opioides é necessário o uso dos antagonistas opioides, são eles:

Naloxone: antagonista opioide puro que reverte os efeitos nos receptores MOP, KOP, DOP, embora apresente maior afinidade com os receptores MOP. É a droga de escolha no tratamento da depressão respiratória induzida por opioides.

A duração do antagonismo é de 30 minutos, por isso quando utilizado para reverter os efeitos de agonistas de ação prolongada, novos bolus ou infusão contínua devem ser administrados para manutenção do nível plasmático do antagonista.

Além disso, em pacientes dependentes de opióides, faz-se necessária cautela ao administrar o Naloxone pela possibilidade de desencadear abstinência aguda com hipertensão, edema pulmonar e arritmias cardíacas.

Naltrexone: apresenta mecanismo de ação semelhante ao Naloxone, porém com algumas vantagens farmacocinéticas. O Naltrexone apresenta meia vida prolongada, próxima a 24 horas se administrado via oral. Utilizado para tratamento de dependência de opióides e compulsão alimentar em pacientes com obesidade mórbida.

Por hoje é isso pessoal, espero que tenham gostado…até a próxima!

Porque os opioides causam depressão respiratória?

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Como o fentanil age no organismo?